真实世界的参芎葡萄糖注射液治疗脑梗死联合用药复杂网络分析
方案，提取全国16家三甲医院信息系统（HIS）数据库中使用参芎葡萄糖注射液治疗脑梗死患者的基本信息、中西医诊断信息、医嘱信息、实验室检查信息，采用Apriori算法建立模型，Clementine 120进行关联分析，采用复杂网络分析联合用药并将结果可视化。全国16家医院635例患者纳入分析，其中优效人群为599例，占9433%。参芎葡萄糖注射液治疗脑梗死常与西药的血小板抑制剂、神经修复药、降血脂药、自由基清除药、维生素类药及中药活血化瘀剂联合应用。优效人群在联合应用阿司匹林、降血脂药、活血化瘀剂的基础上，更多地应用了神经修复药和自由基清除药，突出了脑保护策略。参芎葡萄糖注射液治疗脑梗死的联合用药符合最新的脑梗死诊疗指南，应用神经保护剂有利于提高临床疗效。
[关键词]参芎葡萄糖注射液； 脑梗死； 联合用药； 真实世界； 医院信息系统； 复杂网络
Complex network analysis on Shenxiong glucose injection in combined
use with Chinese and Western medicine for cerebral
infarction in real world study
LIU Huan1， XIE Yanming1*， ZHANG Yin1， JIA Pingping2， ZHUANG Yan3
（1 Institute of Basic Medical Sciences， Chinese Academy of Traditional Chinese Medicine， Beijing 100700， China；
2 College of Statistics， Renmin University of China， Beijing 100872， China；
3 Navy PLA General Hospital， Beijing 100048， China）
[Abstract]In order to analyze Shenxiong glucose injection in combined use with other medicines for cerebral infarction in real world， the basic information， Chinese and western medicine diagnosis information， doctors’ advice information， and laboratory checking information for the patients with Shenxiong glucose injection in treatment of cerebral infarction were extracted from the hospital information system （HIS） of sixteen 3A hospitals Apriori Algorithm was used to establish models， and Clementine 120 was used for correlation analysis Then complex network was established to analyze the combined drug use and visualize the results A total of 635 patients were included in the study， among which 599 patients （9433%） showed superior effect Shenxiong glucose injection was often used with platelet suppressant drug， neuroprotective agent， lipid regulating agents， free radical scavenger， vitamins and Chinese medicine blood activating and stasis eliminating agent in the treatment of cerebral infarction In the patients with superior effect， neuroprotective agent and free radical scavengers were also used based on the combined use with Aspirin， hypolipidemic drugs and blood activating and stasis removing agents， highlighting the rain protection strategies Shenxiong glucose injection in combined use with Chinese and western medicines for cerebral infarction complied with the latest clinical practice guideline on the treatment of cerebral infarction， and the application of neuroprotective agent was propitious to improve the therapeutic effect
[Key words]Shenxiong glucose injection； cerebral infarction； combining use of Chinese and Western medicine； real world； hospital information system（HIS）； complex network analysis
脑血管病是目前我国，乃至全世界范围内，患病率、致残率和病死率最高的疾病之一，是威胁人类健康的重大疾病。脑梗死的发生约占全部脑卒中的60%～80%[1]，给社会、家庭和患者带来沉重负担。中、西医和结合医学在脑梗死治疗方面都进行了大量的实践和研究。中医药在治疗脑梗死方面具有独特的优势，中成药在西医院也广泛应用，为寻求中西药联合应用治疗脑梗死的用药方案，本研究采用真实世界研究方法，以参芎葡萄糖注射液用药人群为实例，通过优效人群联合用药规律探讨脑梗死联合用药方案。
1资料与方法
11数据来源中国中医科学院中医临床基础医学研究所基于全国39家三甲医院的医院信息系统（hospital information system，HIS）建立的数据仓库[2]，提取的患者信息包括患者住院基本信息、中西医诊断信息、医嘱信息、实验室检查信息4个主要模块。本研究所涉及的伦理问题已经过中国中医科学院中医临床基础医学研究所伦理委员会审批（201111）。
12纳入、排除标准提取数据库中至少使用过1次参芎葡萄糖注射液的患者共8 318例，来自19家医院。按照纳入标准：出院诊断为“脑梗死”；排除标准：年龄≥100岁，住院天数≥365。最终纳入脑梗死患者635例，出院结局为“治愈”和“好转”者为“优效人群”，共599例。
13数据标准化研究数据来源于多家医院，为便于分析，研究者和数据管理专业人员合作，对数据进行规范化处理。诊断信息的标准化参照《国际疾病分类标准编码》（ICD10）和《中医临床诊疗术语—证候部分》；药物名称按照药品说明书进行标准化，化学药品按药理作用分类，中成药按功能主治进行分类[3]，对联合用药的分析均基于标准化后的数据。
14联合用药的界定原则①溶媒不纳入分析；②氯化钾、维生素（维生素C除外）不纳入分析；③胰岛素与葡萄糖或葡萄糖氯化钠注射液合用时，不纳入分析；④肝素仅在给药途径为静滴、静脉注射、静脉滴注、泵入或皮下注射时纳入分析，否则剔除；⑤联合药物使用时间应在参芎葡萄糖注射液使用时间范围内。
15统计学方法采用SAS 93软件进行统计分析，对于联合用药分析采用Apriori算法建立模型，使用Clementine 120对数据进行关联分析。复杂网络分析以中西药理使用记录作为分析对象，构建中西药理复杂网络，以层次结构核心算法分别分析治疗结局为“优效”（治疗结局为“治愈”或“好转”）人群，以及纳入所有治疗结局的全人群常用联合使用核心中西药理，以此分析不同治疗结局的人群用药情况的区别。
主要算法分为以下步骤：首先，以关联分析获得药理的2项频繁项集，获得西药药理与西药药理组合，中药药理与西药药理或中药药理与中药药理组合。其次，以关联分析得到的2项中西药理组合基础构建药物复杂网络，网络中以中西药理作为结点，连接2个不同药理的边表示患者这2种药理作用的药物被共同使用，边的权重表示同时使用这2种功效药物的患者例数，在构建的网络图中结点的度为与该点相连的边的权重之和。第三，根据层次结构核心算法公式：SKKα×NSN≥1，获得前K种2项中西药理组合，其中所有药理组合的种类作为N，将所有药理组合的总频次作为SN，SK代表前K项2项中西药理组合的总频次，α取值经拟合后确定。结合文献[45]，本研究中α取2。第四，根据以上计算结果，建立全数据集，并按照药物组合使用例数降序排列，提取核心药物子网，并应用NetDraw软件将分析结果可视化。
2结果
21一般信息脑梗死患者全人群共635例，来自全国16家医院，入院时间为2006年10月—2014年11月。男性占6504%，女性占3496%，男女比例为186∶1。患者年龄18～45岁45例（709%），45～65岁234例（3685%），65～75岁168例（2646%），75～90岁182例（2866%），90岁及以上6例（001%）。其中，优效人群599例，占9433%。
22联合用药品种分析脑梗死患者全人群使用最多的药品为参芎葡萄糖注射液+阿司匹林，支持度6882%，其次为阿托伐他汀+参芎葡萄糖注射液，支持度422%。通過构建核心药物网络显示，阿司匹林、阿托伐他汀、胞磷胆碱钠、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠、丁苯酞（恩必普）、氯吡格雷、维生素、依达拉奉、参芎葡萄糖注射液联合使用较为常见。
优效人群使用最多的药品为参芎葡萄糖注射液+阿司匹林，其支持度达6945%，其次为阿托伐他汀+参芎葡萄糖注射液，支持度4374%。构建核心药物网络显示，阿司匹林、阿托伐他汀、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠、氯吡格雷、维生素、依达拉奉、参芎葡萄糖注射液联合使用较为常见。
23全部患者核心联用中西药理作用在全部脑梗死人群中，共有25种中、西药药理作用纳入复杂网络分析。按照药效作用分析显示，中药以清热剂和补益剂联合应用常见，西药以降血脂药、解热镇痛抗炎药（阿司匹林）、神经修复药联合使用较为常见。纳入分析的中西药药理作用构造复杂网络，见图1。
1 解热镇痛抗炎药；2 神经修复药；3 活血化瘀剂；4钙通道阻滞药；5 降血脂药；6抗凝血药；7血管舒张药；8 血小板抑制剂；9自由基清除药；10 祛痰药；11清热剂；12 微循环改善药；13 重构微循环线粒体保护剂；14 利尿药；15促智药；16 维生素类药；17血管紧张素受体拮抗药；18能量合剂；19 肾上腺皮质激素类药；20 泻下剂；21 神经营养药；22 补益剂；23 血管紧张素转换酶抑制剂；24 降血压药；25内皮素受体拮抗剂。深色节点为中药；浅色节点为西药。
图1脑梗死用药人群中西药物复杂网络分析
Fig1The complex network of Chinese and Western medicine in cerebral infarction patients
根据层次结构核心算法公式计算K为14，因此选取前14位2项中西药药理组合，共涉及8种药理作用。使用最多的为神经修复药+解热镇痛抗炎药（阿司匹林），其支持度达3682%，其次为降血脂药+解热镇痛抗炎药（阿司匹林），其支持度达3666%。利用以上药理组合构建患者的核心药理网络，见表1。
降血脂药（西药）、解热镇痛抗炎药（西药）、神经修复药（西药）、活血化瘀剂（中药）联合使用较为常见，见图2。
1 解热镇痛抗炎药；2神经修复药；3 活血化瘀剂；4降血脂药；5 血小板抑制剂；6 自由基清除药；7 重构微循环线粒体保护剂；8 维生素类药；联合使用频率≥2044%用粗线表示，≤1081%用虚线表示，两者之间用细实线表示。
连线为2药理同时使用，每个点周围的线代表与其他药理连接的多少，线越多代表某种药理与其他药理联合使用越多，线越粗代表2药理联合使用越多，见图3。关联规则图中，结点度越高，表示在联合用药中越重要。解热镇痛抗炎药（阿司匹林）、降血脂药、神经修复药是最重要的联合用药，见表2。
1解热镇痛抗炎药；2 神经修复药；3 活血化瘀剂；4降血脂药；5 血小板抑制剂；6自由基清除药；7 重构微循环线粒体保护剂；8 维生素类药。连接2个药物的边表示这2种药物联合应用，边的权重表示同时使用这2种药物的患者例数，构建的复杂网络中结点度为与该点相连的边的权重之和。深色节点为中药；浅色节点为西药。
24优效人群核心联用中西药理作用在治愈好转人群中，纳入复杂网络的药理共25种中西药药理。使用最多为神经修复药（西药）+解热镇痛抗炎药（西药），支持度3636%，其次为降血脂药（西药）+解热镇痛抗炎药（西药），支持度达3509%。利用纳入分析的药理组合构建核心药理网络，见图4。
1解热镇痛抗炎药；2 利尿药；3神经修复药；4 血管舒张药；5 自由基清除药；6 祛痰药；7 清热剂；8活血化瘀剂；9 钙通道阻滞药；10 降血脂药；11 抗凝血药；12血小板抑制剂；13微循环改善药；14 重构微循环线粒体保护剂；15促智药；16 维生素类药；17 血管紧张素受体拮抗药；18 血管紧张素转换酶抑制剂；19能量合剂；20肾上腺皮质激素类药；21泻下剂；22神经营养药；23补益剂；24 降压药；25内皮素受体拮抗剂。深色节点为中药；浅色节点为西药。
图4优效人群中西药物联合用药复杂网络分析
Fig4The complex network of Chinese medicine and Western medicine in superiority group
根据层次结构核心算法公式计算K为13，因此选取前13位2项中西药药理组合，共涉及7种药理。使用最多为神经修复药+解热镇痛抗炎药（阿司匹林），支持度3636%，其次为降血脂药+解热镇痛抗炎药（阿司匹林），支持度达3509%。利用以上药理组合构建优效患者的核心药理网络，见表3。
1解热镇痛抗炎药；2神经修复药；3自由基清除药；4活血化瘀剂；5降血脂药；6血小板抑制剂；7维生素类药。联合使用频率≥2265%用粗线表示，≤1292%用虚线表示，两者之间用细实线表示。
优效人群核心联合用药的复杂网络，连线为2药理同时使用，每个点周围的线段代表与其他药理连接的多少，线越多代表某种药理与其他药理联合使用越多，线越粗代表2种药理作用的药物联合使用越多，见图6。优效人群中西药药理结点度的分布，可以看出，解热镇痛抗炎药（阿司匹林）、神经修复药、降血脂药是最重要的联合用药，见表4。
1解热镇痛抗炎药；2神经修复药；3自由基清除药；4活血化瘀剂；5降血脂药；6血小板抑制剂；7维生素类药。深色节点为中药；浅色节点为西药。
3讨论
HIS存储大量医疗电子数据，是临床医疗活动的真实记录，具有数据量大、真实可靠、符合临床复杂的实际情况等特点，适合真实世界研究。复杂
网络数据分析与挖掘可以发现事物复杂关系中的规律，也是近年来大数据研究热点。本研究利用复杂网络分析参芎葡萄糖注射液治疗脑梗死患者中西药联合用药规律，为脑梗死患者合理用药方案提供借鉴。
31脑梗死的治疗方案《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》推荐脑梗死的特异性治疗包括：改善脑血循环的措施（如溶栓、抗血小板、抗凝、降纤、扩容等方法）、神经保护的多种药物，中医中药及其他疗法[1]。二级预防则包括了血压和血糖控制、抗血小板、抗凝、他汀类药物等治疗[6]。通过对1984—2013年间国内公开发表的中西医结合治疗脑梗死的文献，使用频数分析和文本挖掘的方法分析中成药与西药联合用药情况，发现阿司匹林和血塞通共同出现次数最多，其次为阿司匹林和川芎嗪、低分子右旋糖酐和复方丹参、胞二林胆碱和川芎嗪、依达拉奉和疏血通注射液[7]。一项真实世界研究显示，缺血性中风病急性期中西药物组合主要为神经保护药+活血化瘀剂、抗血小板药+活血化瘀剂、改善微循环药+活血化瘀剂，化痰醒脑药在入院病情急和一般的患者中主要与神经保护药联合使用，入院病情为危的患者多与脱水剂联合应用[8]。
本研究中，脑梗死临床治疗中主要涉及西药的解热镇痛抗炎药、神经修复药、降血脂药、血小板抑制剂、自由基清除药、重构微循环线粒体保护剂、维生素类药与中药活血化瘀剂，其中，解热镇痛抗炎药的使用频次中的9678%为阿司匹林，主要发挥其抗血小板聚集作用。这些药物是中西药联合应用治疗脑梗死的核心药物，符合最新脑梗死诊治指南的推荐建议。优效人群与全人群核心用药网络比较显示，在联合应用阿司匹林、降血脂药、活血化瘀剂的基础上，更多地应用了神经修复药和自由基清除药，突出了脑保护策略。
神经细胞损伤是脑梗死重要的病理过程，其发生机制涉及兴奋性神经毒性作用、神经细胞凋亡、一氧化氮（NO）蓄积、炎性损伤、氧化应激損伤、细胞内钙离子超载及自噬等，这些机制往往相互影响，互相促进，进而造成了神经细胞受损的恶性循环。神经保护剂针对以上病理机制的不同环节发挥阻止或者延缓作用，进而阻断神经细胞损伤的恶性循环网络，以保护神经组织而达到治疗目的[9]。“时间就是大脑”，当前临床提倡尽可能早地使用神经保护治疗（neuroprotective treatment，NPT）不仅可以使轻度缺血损伤后的细胞自我修复，也可以使处于损伤早期和损伤中期的凋亡细胞逆转恢复，后者是神经保护剂（neuroprotective agent，NPA）使用的重点所在[10]。自由基清除剂可延迟缺血半暗带的神经细胞不可逆变化，延长治疗时间窗。临床研究提示，脑梗死急性期给予依达拉奉，可抑制梗死周围局部脑血流量的减少，提高神经细胞存活率[11]。因此，在改善脑血循环、控制血压血糖血脂的基础上，联合应用神经保护剂对提高脑梗死临床疗效很有必要。
32参芎葡萄糖注射液的联合用药参芎葡萄糖注射液由盐酸川芎嗪和丹参组成的复方制剂，适应症为闭塞性脑血管疾病及其他缺血性血管疾病，广泛用于心脑血管疾病，在肾内科、内分泌科、消化科、肿瘤科等临床应用也逐渐增多，疗效稳定。参芎葡萄糖注射液及其主要成分丹参素、川芎嗪的药理作用包括：抗炎、心血管保护、降血脂、抗凋亡、抗凝抑栓、抗组织纤维化、神经保护、免疫调节、抗氧化等非常广泛[12]。研究发现，丹参酮ⅡA磺酸钠通过降低脑缺血再灌注损伤模型大鼠的脑梗死体积比率及脑积水含量而起到神经保护作用，机制可能与抑制炎症因子TNFα表达有关[13]。丹参酮ⅡA对采用经典 RiceVannucci 法构建的新生大鼠缺血缺氧性脑损伤有一定保护作用，机制与下调脑组织白细胞介素1β和TNFα水平，抑制炎症反应有关。川芎嗪可以通过提高血管内皮生长因子和趋化因子细胞基质衍生因子1表达，促进大鼠脑微血管内皮细胞的增殖、迁移，进而通过血管新生而发挥脑神经保护作用[14]。
临床研究显示，参芎葡萄糖注射液单用或联合依达拉奉注射液治疗急性脑梗死临床疗效显著[15]，且安全性高，能有效恢复患者神经功能，改善血液流变学状态，提高患者的生活质量[16]。真实世界研究显示，参芎葡萄糖注射液在治疗缺血性脑血管病时，临床上常与抗血小板药和活血化瘀药联合应用[17]，有助于增强抗血小板聚集和活血化瘀作用。结合本研究结果，参芎葡萄糖注射液与血小板抑制剂、神经保护剂、降血脂药、中药活血化瘀剂联合应用是治疗脑梗死的常用方案，临床疗效较好。
33研究的局限性本研究属于回顾性研究，数据来源于大型HIS数据库，数据质量较高，但临床研究过程复杂，难免有数据缺失、重复等现象，或存在混杂因素比较多等情况，而使研究结果具有一定的局限性，也有待于今后的临床研究进一步验证。
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[责任编辑张燕]