糖尿病状态血糖、胰岛素的时间生物学特征的研究
【摘要】 目前，针对糖尿病治疗的主流思想仍是运动、饮食、药物三驾马车齐头并进，通过控制血糖水平缓解代谢压力。然而，随着时间生物学研究的不断深入，糖尿病的预防和治疗又拓展出新的方向。运用时间生物学原理对糖尿病患者进行择时运动指导以及择时用药治疗已成为糖尿病预防及治疗新的研究方向，本文通过从时间生物学研究现状、血糖和胰岛素生理及病理状态下的昼夜节律变化、糖尿病的择时治疗等几个方面展开论述。
【关键词】 糖尿病； 血糖； 胰岛素； 时间生物学
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.29.044
糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是以高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病[1]，主要由遗传、环境和行为等多种因素所致。2011年，WHO在报告中指出全球糖尿病患者共计达3.46亿。2013年，全世界共有3.82亿名糖尿病患者，其中90%是2型糖尿病[2-3]，预期到2035年全世界患者将增加至5.92亿名[4]。2010年3月世界糖尿病联盟（IDF）的统计数据中显示，中国地区糖尿病患者中成人患者达9240万[5]。有统计显示，2013年全球因糖尿病所造成的花费估计达5480亿美元[6]。《中国卫生计年鉴》及国家卫生服务调查的数据显示，从1993年到2004年，我国糖尿病的直接医疗费用增长速度达到19.90%，高于全国卫生总费用的年均增长速度，甚至超过我国同期的GDP数值。糖尿病的直接医疗费用在所有被调查的慢性疾病中位居第二[7-8]。糖尿病及其并发症的康复治疗消耗大量财力物力，给我国社会造成严重的经济负担。因此，探索经济高效的预防和治疗方法成为全国乃至全世界人们迫在眉睫的工作。
1 时间生物学研究现状
以周期为特征，以一定时间间隔不断重复的生命活动现象称为生物节律。生物节律是人体及众多哺乳动物内在的固有节律。其中，昼夜节律是机体最基本、最重要的生物节律。时间生物学则是一门以生物节律为基础，研究生命活动的周期规律及其产生机制与应用的新兴交叉性生命学科。
国外时间生物学领域的研究起步较早，早在19世纪70年代生物节律学就作为一门学科而存在。瑞士科学家汉斯·斯恩研究发现人体的心理、生理机能表现出生物节律性。到20世纪50年代，美国生物学家佛兰斯·哈尔贝格（Franz Halberg）通过实验发现血液中的白细胞计数表现出近似24 h的周期性变化规律，提出了近似昼夜节律（circadian rhythm）的概念。80年代后时间生物学领域得到了快速全面发展。有研究通过动物实验验证了大鼠下丘脑视交叉上核（SCN）对生物节律的中枢调控作用，即视交叉上核被破坏后，大鼠的节律性活动出现紊乱，但修复、重建该结构能够重新建立正常的昼夜节律。目前，大量研究已经证实了近日钟基因的转录及其后期的调控引起的分子振荡是生物节律产生的重要原因。下丘脑视交叉上核（SCN）为节律的中枢振荡器。在中枢振荡器的调节下细胞产生周期性生化反应和基因活性表达[9]。90年代末，生物节律基因被克隆[10-11]。Buijs等学者证实了视网膜-下丘脑（SCN）束中抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的存在[12]；随后，Liu等[13-14]研究发现GABA是控制SCN细胞相互同步的调节因子。
早在2000多年前，中国传统医学就融合了时间生物学概念，认为人体的内在节律与季节、节气、时辰等时间节律周期密切相关，即所谓的“天人相应”。《素问》有云：“病在肝，愈于夏，甚于秋，秋不死，持于冬，起于春……”即指出肝病病情变化的时间节律性特点。“五运六气”以及“阴阳学说”也是中医从时间生物节律角度对人体与四时、日月、年及轮的关系做出的精辟论述[15]。同时，中医还强调“因时制宜”和“因天时而调气”的治疗原则，在取血用药方面总结出“子午流注”和“灵龟八法”的经验方法。时间生物学在航空航天方面的研究也已开展多年。苏洪余等[16]综述了空间时间生物学的研究进展，为拓展时间生物学在空间领域的发展创造了条件。我国学者孙学川[17]在80年代将时间生物学引入体育领域，他明确了择时体育疗法的原则和意义，同时也对现代时间康复学进行了定义。孙学川[17]指出根据患者个体的生物节律特征，制定和实施体育疗法，可加速机体康复进程，为现代时间康复学和择时体育疗法的进一步研究奠定了理论基础。童建[18]也指出机体的代谢和功能都具有节律性变化，周期性振荡才是生命的基本特征。徐军等[19]通过对不同物种有关调控昼夜节律基因的转录因子的研究，进一步讨论果蝇和人类生物钟调节的共同分子机制。时间生物学在治疗学方面已取得了很多重要临床研究进展[20]，如睡眠调节，心血管病、糖尿病以及肿瘤的择时药物治疗等。甚至，在此基础上开拓了时间毒理学、时间卫生学、时间预防学等新领域。
2 血糖、胰岛素生理状态下的昼夜节律特征
生理状态下，人体血糖水平在一定范围内不断波动，其波动具有周期节律性。下丘脑的视交叉上核（SCN）是生物节律的中枢起搏点，而起搏性信号物质来源于松果体分泌的褪黑素。陈树春[21]在综述中指出，人体胰岛素生理水平和胰岛素分泌存在昼夜节律。血糖浓度的不断波动引起胰岛素分泌水平的变化，使之呈脉冲式分泌，但20∶00胰岛素敏感性要高于08∶00。对健康人体进行24 h动态血糖监测发现，血糖峰值在13∶00或14∶00，谷值为03∶00，呈现周期节律性。同时，通过试验发现葡萄糖耐糖试验也具有昼夜节律[22]。
大鼠是一种夜行动物，生理活动周期与人类相反。血压和心率等基础指标在在光期较低，暗期较高。于福生[23]在研究中指出，明、暗各12 h的环境条件下，健康大鼠在不进行摄食活动的明期血糖浓度稳定在一定水平。进入暗期后，由于食物的摄入，血糖浓度明显增加，即显现出明显的昼低夜高的节律。刘晓平等[24]在实验中证实了以上结论，并指出正常大鼠血糖峰值大约在18∶00，谷值在06∶00。Raquel等[25]进一步指出大鼠血糖值昼夜变动过程更接近余弦曲线，峰谷值分别在暗期中间和明期中间。也有学者对小鼠血糖节律进行研究：自然状态下，小鼠血液内源性胰岛素水平的变化也具有明显的昼夜节律，节律周期中峰值相位在13∶00左右，谷值相位在00∶00。当然，动物的种系不同其血糖或胰岛素浓度变化的节律也可能不同，但正常大鼠血糖和血清胰岛素水平均呈昼夜节律性变化是肯定的。
3 血糖、胰岛素病理状态下昼夜节律的变化
糖尿病的发生，可导致血糖水平的异常波动，使其正常节律性遭到破坏，尽管血糖也存在明显波动，但其波动无周期节律性[26]。有资料显示，2型糖尿病患者胰岛素的正常节律紊乱甚至消失，且其脉冲式分泌变得不规则[27]。Boden[28]通过高糖钳夹试验发现二型糖尿病患者一级亲属的胰岛素分泌节律出现异常，胰岛素敏感性8∶31最低，晚间19∶04最高，与正常人相反。同时，糖尿病患者血压、心率等指标也出现昼夜节律特征的丧失[29-30]。
对正常大鼠及糖尿病大鼠血糖节律的比较研究发现：健康大鼠血糖存在昼夜节律，糖尿病疾病状态下大鼠24 h血糖水平出现明显波动，但各时间点的血糖值差异不具有显著性，提示糖尿病大鼠血糖昼夜节律受到了破坏[26]。刘晓平等[24]经余弦法分析提示，糖尿病大鼠24 h血糖值虽有明显变化，但变化无显著性差异，提示糖尿病大鼠血糖无昼夜节律性。另有学者对小鼠血糖的昼夜节律进行研究发现，病理状态下小鼠血糖水平显著升高，峰谷值时间相位发生移动，且峰谷值差异不具有统计学意义[31]。正常组小鼠血糖呈现双峰谷值，峰值出现在10 am和10 pm，糖尿病状态下，峰值延迟至10 am和2 am；谷值由6 am和6 pm推至2 pm和6 am。
4 糖尿病的择时治疗
机体的生理功能表现为昼夜节律性变化，不同时刻对药物的敏感性不同。按照生物周期性变化，以及药物的生物利用度、血药浓度代谢等情况设计临床给药方案，科学选择最佳的给药时间，可以更好地发挥药物疗效，减少不良反应，促使患者尽快康复。20世纪60年代国外学者就将择时的概念运用到临床治疗中，该实验依据肾上腺皮质激素分泌释放的昼夜节律，改进强的松服用时间。研究结果显示常规的强的松服用方法，即每日4次每次2.5 mg，较每日08∶00时服用10 mg的方式疗效差，且副作用大。也有实验指出，晚上服用糖皮质激素对肾上腺皮质激素的抑制作用是清晨用药的2倍。於丽红等[32]通过临床研究推测甘精胰岛素皮下注射后12～13 h存在峰值，利用药物代谢规律以及血糖的生物节律，选择18∶00注射甘精胰岛素，可以在不增加胰岛素用量的前提下，简单方便地实现快速平稳降糖，减少血糖波动。许良银等[33]在综述中也指出，在不改变药物剂量的情况下，一个变动周期的不同相位用药，可能会对机体产生完全相反的作用。
目前，大量动物实验证实以上观点。付雪艳等[26]在玉液汤对大鼠糖尿病的时间治疗学作用研究中指出，玉液汤治疗糖尿病，效果明显受时间因素影响。在大鼠正常血糖节律的谷值点，即06∶00时刻，疗效要高于其他时刻，主要表现在降低血糖、血脂，提高胰岛素和C肽含量等方面。因此，该研究依据生物节律科学选择给药时间可以明显提高疗效。马孔琛等[31]在研究中指出相同剂量的胰岛素在不同时刻对小鼠血糖作用强度不同，在04∶00-08∶00血糖降低50%左右，而在20∶00可使血糖降低70%。健康小鼠血糖的血糖出现双峰值，分别是10 am和10 pm，双谷值的时间为是6 am和6 pm。而在高血糖状态下，小鼠峰值与谷值时间发生移位，出现明显的节律紊乱。采用健脾降糖方治疗小鼠糖尿病6 am较6 pm血糖的昼夜节律恢复得更为理想。曾晓玲[34]利用电针刺激治疗大鼠糖尿病，餐前、餐后以及随机治疗组疗效有显著差异，其中餐后治疗组血糖下降明显。Monnier等[35]对200例非胰岛素治疗的T2DM患者进行跟踪研究发现，白天血糖和胰岛素浓度相对于其他时间点（8∶00 am、2∶00 pm、
5∶00 pm）在11∶00 am左右最高，建议血糖监测在10∶00进行，监测结果可作为治疗方案修改的依据。康世英等[36]对糖尿病患者进行针刺治疗，发现依据胰岛素分泌节律，在峰值时择时治疗组空腹血糖、餐后2 h血糖、24 h尿糖定量、糖化血红蛋白等指标下降明显，血糖的恢复程度与西药组相近，但明显优于不择时针刺组及胰岛素分泌低谷时针刺组。有试验通过不同时间段运动对糖尿病患者病情影响的分析发现，不同时间段运动对糖化血红蛋白影响效果差异不具有统计学意义，但是对血脂的影响具有显著性，提出患者可根据自身情况自行选择运动时段，若想达到调节血脂的目的建议选择晚餐后[37]。张虹等[38]利用时间生物学原理指导社区糖尿病患者择时运动、择时饮食、择时用药、择时监测血糖，康复效果显著。因此，笔者认为该路径能提高患者对糖尿病的认识，有效控制血糖，防止或延缓慢性并发症发生，提高患者的生活质量。
总之，从时间生物学视角出发，依据DM的生物节律择时用药治疗，可调整病理状态下的节律紊乱，进而达到缓解病情、预防并发症甚至疾病转归的理想效果。
5 总结与展望
机体血糖、胰岛素水平的生理性波动呈现昼夜节律性变化，而在糖尿病病理状态，两者的动态调节遭到破坏，昼夜节律发生紊乱。然而，节律的改变并不意味着节律的消失。因此，顺应人体的生物节律，结合药物代谢动态，科学选择最佳干预时间及药物剂量，可最大限度发挥药效，获得理想的治疗效果。然而，人体生物节律周期与药物剂量、药物代谢周期的完美结合，需要针对具体病情有的放矢地实施。目前，时间生物学在疾病治疗方面的研究已逐步成熟，而对疾病预防和诊断方面研究甚少。如能及早预测机体病理状态，可提前实施干预预防。因此，未来运用生物节律的变化来预测疾病的发生趋势和诊断将成为新的研究方向。
参考文献
[1]潘长玉主译.Joshn糖尿病学[M].北京：人民卫生出版社，2007：1-6.
[2] Shlomo M，Kenneth S，Polonsky P，et al.Williams textbook of endocrinology 12th[M].Philadelphia：Elsevier/Saunders，2011：1371-1435.
[3] Yuankai S，Hu F B.The global implications of diabetes and cancer[J].Lancet，2014，383（9933）：1947-1948.
[4] International Diabetes Federation.IDF Diabetes Atlas.[4 April 2014].
[5] Jean Claude Mbanya.New diabetes figures in China：IDF press statement[J/OL].2010，http：//www-idf.org/node/4250.
[6] IDF DIABETES ATLAS 6.International Diabetes Federation.2013：7.ISBN 2930229853.
[7]刘克军，王梅.我国慢性病直接经济负担研究[J].中国卫生经济，2005，24（10）：77-80.
[8]胡善联，刘国恩，许樟荣，等.我国糖尿病流行病学和疾病经济负担研究现状[J].中国卫生经济，2008，27（8）：5-8.
[9] Goto K，Laval-Martin D L，Edmunds L N.Biochemical modeling of an autonomously oscillatory circadian clock in Euglena[J].Science，1985，228（4705）：1284-1288.
[10] Dunlap J C.Molecular bases for circadian clocks[J].Cell，1999，96（2）：271-290.
[11] Foster R G，Lucas R J.Clocks，criteria and critical genes[J].Nature Genetics，1999，22（3）：217-219.
[12]简坤林，宋开源.择时运动对大鼠间脑抑制性氨基酸类神经递质的影响[J].中国运动医学杂志，2000，19（3）：264-266.
[13] Liu C，Reppert S M.GABA synchronizes clock cells with in the suprachiasmatic circadiam clock[J].Neurou，2000，25（1）：123-128.
[14] Reppert S M.Cellular and molecular basis of circadian timing in mammals[J].Semin Perinatol，2000，24（4）：243-246.
[15]孙杰，贾玉红，姜妙娜，等.中西医观解读时间生物学[J].现代生物医学进展，2009，9（11）：2194-2196.
[16]苏洪余，陈善广，李建辉，等.空间时间生物学研究进展[J].航天医学与医学工程，2008，21（3）：215-223.
[17]孙学川.现代时间康复学与择时体育疗法[J].现代康复，2001，5（1）：26-27.
[18]童建.生物节律与时间医学[J].自然杂志，1993，17（4）：204-207.
[19]徐军，童健.生物钟基因研究进展[J].生物化学与生物物理进展，2011，28（2）：181-183.
[20]王凌，崔允文.国外时间生物学进展[J].生物医学工程学杂志，2005，22（1）：185-188.
[21]陈树春.血糖的近日节律及相关激素的影响[J].中华临床医药，2003，4（13）：47-49.
[22]孙学川，宋开源.应用时间生物学[M].成都：四川大学出版社，1995：51.
[23]于福生.玉液汤对糖尿病大鼠时间治疗学的实验研究[D].哈尔滨：黑龙江中医药大学，2006.
[24]刘晓平，郭祖峰，汪长生，等.大鼠血糖的昼夜节律及格列吡嗪对糖尿病大鼠的时间治疗学[J].中国临床药理学与治疗学，2002，7（3）：221-223.
[25] Raquel H D R，Montserrat M B，Javier S，et al.Reproducibility of the circadian blood pressure pattern in 24-h versus 48-h recordings：the Spanish Ambulatory Blood Pressure Monitoring Registry[J].J Hypertens，2007，25（12）：2406-2412.
[26]付雪艳，于福生，董琳，等.玉液汤对大鼠糖尿病的时间治疗学作用研究[J].时珍国医国药，2007，18（8）：1927-1928.
[27] O"Rahilly S，Turner R C，Matthews D R.Impaired pulsatile secretion of insulin in relatives of patients with non-insulin-dependent diabetes[J].N Eng Med，1988，318（19）：1225-1230.
[28] Boden G C X P M.Disruption of circadian insulin secretion is associated with reduced glucose uptake in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes[J].Diabetes，1999，48（11）：2182-2188.
[29]钱薇薇，董砚虎，侯立新.老年糖尿病合并高血压患者的24 h动态血压检测及临床意义[J].潍坊医学院学报，2001，23（1）：59.
[30]徐秋萍，张烨斐，葛霁光，等.糖尿病植物神经病变的昼夜心率变化和心率变异[J].浙江大学学报（医学版），2001，30（3）：115-118.
[31]马孔琛，李经才，李彩霞，等.胰岛素降小鼠血糖作用的月节律[J].沈阳药科大学学报，1996，13（4）：298.
[32]於丽红，李春慧，苏胜偶，等.不同时间注射甘精胰岛素治疗1型糖尿病的安全性及疗效评[J].河北医科大学学报，2014，35（4）：395-399.
[33]许良银，程宜福.糖尿病的时间医学研究[J].皖南医学院学报，2004，23（1）：61-63.
[34]曾晓玲.择时电针降低实验性糖尿病大鼠血糖作用机理的研究[D].武汉：湖北中医学院，2003.
[35] Monnier L，Colette C，Rabasa-Lhoret R，et al.Morning hyperglycemic excursions：a constant failure in the metabolic control of non-insulin-using patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2002，25（4）：737-741.
[36]康世英，刘豫树.择时针刺治疗糖尿病的临床研究[J].中国针灸，1995，6（7）：6-8.
[37]陈莉莉.选择不同时间段运动对糖尿病患者糖化血红蛋白及血脂的影响[J].中国实用医药，2008，3（10）：112-113.
[38]张虹，钟蓉萍.择时护理路径在社区糖尿病中的应用[J].赣南医学院学报，2011，31（3）：417-419.
（收稿日期：2015-01-04） （本文编辑：欧丽）