鼠神经生长因子联合依达拉奉治疗脑出血的临床效果及对神经功能的影响
[摘要] 目的 探討鼠神经生长因子联合依达拉奉用于治疗脑出血的临床效果及对神经功能的影响。 方法 选择2014年1月～2016年10月延安大学附属医院收治的70例脑出血患者为研究对象，根据治疗方法的不同将其分为对照组和观察组，每组各35例。对照组患者在常规治疗的基础上给予依达拉奉注射液治疗，观察组在对照组治疗的基础上给予肌内注射鼠神经生长因子制剂。治疗前后，采用神经功能缺损评分（NIHSS）量表评估两组患者的神经功能缺损程度；采用酶联免疫吸附法测定血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S100B蛋白水平及血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素8（IL-8）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平。采用脑卒中影响量表（SIS）评价患者治疗后的生活质量。 结果 两组有效率（97.14%比74.29%）比较差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后两组hs-CRP、TNF-α、IL-8炎症因子水平及NSE、S100B水平均较治疗前明显降低，且观察组均低于对照组（P < 0.05）。治疗后，对照组及观察组NIHSS评分均较治疗前明显降低，且观察组明显低于对照组（P < 0.05）。治疗后SIS量表各项评比较，观察组力气、手功能、日常生活活动能力、移动能力、交流能力、记忆与思维、社会参与评分明显高于对照组（P < 0.05），两组情绪评分比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 鼠神经生长因子联合依达拉奉治疗脑出血患者效果显著，可明显降低患者炎症因子水平，改善神经功能，提高患者的生活质量，值得在临床上推广应用。
[关键词] 鼠神经生长因子；依达拉奉；脑出血；神经功能
[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）02（b）-0145-04
[Abstract] Objective To study the clinical effect of mouse nerve growth factor combined with Edaravone in the treatment of cerebral hemorrhage and the effect on neural function. Methods Seventy cases of patients with cerebral hemorrhage admitted to the Affiliated Hospital of Yan"an University from January 2014 to October 2016 were selected as the research objects， according to the treatment methods， they were divided into control group and observation group， with 35 cases in each group. The two groups were given the routine therapy， and the control group was treated with Edaravone， on the basis of which， the observation group was given intramuscular mouse nerve growth factor in addition. Before and after treatment， national institute of health stroke scale （NIHSS） was used for the assessment of the nerve function defect degree of patients in the two groups； the levels of serum NSE， called S100B protein and serum high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， interleukin-8 （IL-8） and tumor necrosis factor α （TNF-α） were detected by enzyme linked immune sorbent assay. Life quality of patients was evaluated by the stroke impact scale （SIS） after treatment. Results There was statistically significant difference in the efficient between the two groups （97.14% vs 97.14%， P < 0.05）. After treatment， the levels of hs-CRP， IL-8， TNF-α and NSE， called S100B levels in the two groups were significantly lower than those before treatment， and the observation group was lower than that of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the NIHSS scores of the two groups were significantly lower than those before treatment， and the observation group was significantly lower than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. In SIS scale， the scores of strength， hand function， activities of daily living， mobile power， communication， memory and thinking， social participation score of patients in the observation group after treatment were significantly higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）， the scores of mood between the two groups had no statistically significant difference （P > 0.05）. Conclusion Mouse nerve growth factor combined with Edaravone in the treatment of patients with cerebral hemorrhage has a marked effect， which can significantly lower the levels of inflammatory factor， improve the neural function， enhance the quality of life， it is worthy of popularization and application in clinic.
[Key words] Mouse nerve growth factor； Edaravone； Cerebral hemorrhage； Nerve function
脑出血是一种非外伤性脑实质内血管破裂出血导致的、常见的神经内科疾病，主要病因为脑血管病变导致高血压合并小动脉硬化，微动脉瘤或者微血管瘤。脑出血致死、致残率极高，严重降低了患者的生存质量。既往临床上常常采用降颅内压、血压等常规方法以稳定病情，但远期疗效并不乐观。近年来，依达拉奉作为新型自由基清除剂已被证实能明显改善脑卒中所致神经功能障碍[1-2]，临床研究显示其临床效果显著，可通过显著减少血肿体积，从而改善神经功能与生活质量。鼠神经生长因子作为一种可以营养、保护和修复神经元的新型的神经细胞生长调节因子，目前已被广泛应用于临床[3-5]。本研究选择脑出血患者为研究对象，探讨鼠神经生长因子联合依达拉奉用于治疗脑出血的临床效果及对神经功能的影响，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2014年1月～2016年10月延安大学附属医院收治的70例脑出血患者为研究对象，所有患者均经过头颅影像学检查，符合1995年制订的脑出血诊断标准；均为首次发病，出血量<50 mL；从发病到就诊时间<48 h；由脑动脉硬化引起的脑出血，研究者或其家属均对本研究知情同意。排除标准：出血量≥50 mL者；伴有需外科开颅手术治疗的脑疝、肿瘤以及外伤等疾病者；伴有严重的造血系统病变者；合并心、肝、肾功能衰竭者；对所用药物过敏者；既往有脑卒中或精神疾病者。根据治疗方法的不同将其分为对照组和观察组，每组各35例，其中对照组男19例，女16例；年龄39～65岁，平均（41.6±16.8）岁；出血量5～15 mL，平均（7.5±1.9）mL；发病到就诊时间2～36 h，平均（5.4±1.5）h；出血部位：基底节出血20例，小脑5例，脑干4例，颞叶4例，顶叶1例，枕叶1例。观察组男18例，女17例；年龄40～65岁，平均（42.8±12.1）岁；出血量4～17 mL，平均（7.1±1.1）mL；发病到就诊时间2～38 h，平均（5.8±0.5）h；出血部位：基底节出血22例，小脑7例，脑干2例，颞叶3例，顶叶1例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。本研究经医院伦理委员会审核通过。
1.2 治疗方法
两组入院后均根据自身情况给予低中流量持续吸氧，控制血压、血糖、降低颅内压、营养脑细胞和止血等相关治疗。维持水、电解质平衡稳定，保证充足的营养供给，防止感染。对照组患者在常规治疗的基础上给予依达拉奉注射液（南京先声东元制药有限公司，批号091104）30 mg溶于100 mL 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，2次/d，连续注射2周。观察组在对照组治疗的基础上给予肌内注射鼠神经生长因子制剂（商品名：恩经复，未名生物医药有限公司，国药准字S20060052）18 μg/次，1次/d，持续2周。
1.3 观察指标及评价标准
治疗前后采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分对患者的神经功能缺损程度进行评价，具体评价标准：0～1分表示神经功能正常或接近正常，2～4分表示神经功能轻度缺损，5～15分表示神经功能中度缺损，16～20分表示神经功能中重度缺损，20分以上表示神经功能重度缺损。根据NIHSS评分改善率判断临床治疗效果[6]，NIHSS评分改善率=（NIHSS评分治疗前-NIHSS评分治疗后）/NIHSS评分治疗前×100%。改善率>75%记为显效，改善率为25%～75%记为好转，改善率<25%记为无效，有效率=（显效+好转）/总例数×100%。根据脑卒中影响量表（stroke impact scale，SIS）评价患者生活质量，SIS评价标准包括力气、手功能、日常生活活动能力、移动能力、交流能力、情绪、记忆与思维和社会参与等8个领域，共59个条目，评分为1～5分，将每个领域的评分换算为0～100分，并由患者本人在安静的状态下填写量表，因病情或文化程度影响无法独立完成量表填写者，由患者家属及主治医生帮助填写，得分越高，患者生活质量越好[7]。采集空腹肘静脉血5 mL，2500 r/min，4℃離心15 min，抽取上层血清于-70℃冰箱中贮存备用。采用酶联免疫吸附法测定患者血清白细胞介素8（IL-8）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平（试剂盒由上海贝西有限公司生产）及血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S100B蛋白水平。血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）及NSE试剂盒由上海川翔生物有限公司提供，S100B试剂盒由美国Sigma公司提供，各观察指标具体检测方法参考试剂盒说明书。
1.4 统计学方法
采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗效果比较
两组有效率比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。
2.2 两组治疗前后炎症因子及NSE、S100B水平比较
治疗前两组hs-CRP、TNF-α、IL-8炎症因子水平及NSE、S100B水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后两组hs-CRP、TNF-α、IL-8炎症因子水平及NSE、S100B水平均较治疗前明显降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
2.3 两组患者治疗前后NIHSS评分及治疗后SIS评分比较
治疗前两组NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，对照组及观察组NIHSS评分均较治疗前[（12.14±3.55）、（6.28±1.77）分比（24.67±9.45）、（24.81±10.58）分]明显降低，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。
治疗后SIS量表各项评分比较，观察组力气、手功能、日常生活活动能力、移动能力、交流能力、记忆与思维、社会参与评分均明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），两组情绪评分比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。
2.4 两组不良反应发生情况
两组患者治疗后均未发生恶心、呕吐、嗳气、头晕等不良反应，复查血常规及肝肾功能均未见异常。
3 讨论
出血性脑损伤是多因素相互作用所致，TNF-α是脑梗死以及缺血再灌注过程中炎性反应的始动因子，能够直接造成脑组织发生损伤，也能够诱导局部组织中炎性反应的级联放大并加重炎性反应，可作为高血压脑出血早期预警分级指标[8]。IL-8与疾病关系的研究仅仅开始，已发现牛皮癣皮屑中和类风湿性关节炎关节滑液中含有IL-8，IL-8可诱导中性粒细胞产生软骨降解酶，引起关节组织损伤，皮质激素能抑制非特异性炎症可能与抑制IL-8的产生有关[9]。此外，某些与中性粒细胞积聚有关的炎症和肿瘤局部或血清中IL-8水平往往升高，如胃炎、炎症性结肠炎、支气管扩张、败血症休克、肝癌、乳腺癌、宫颈癌等[10-12]。NSE是一种可溶性的胞浆蛋白，通过神经内分泌细胞和大脑神经元分泌；S100B蛋白则通过大脑胶质细胞和星形胶质细胞分泌。正常情况下，NSE和S100B蛋白在血液中的含量很少，而当中枢神经系统受到损伤时[13-15]，NSE和S100B蛋白将从受损的神经元中漏出，从血脑屏障到达血液，导致血清中的NSE和S100B蛋白水平升高，因此血清NSE和S100B蛋白水平是诊断和评估神经元损伤的敏感血清学指标[16-19]。
依达拉奉为一种新型自由基清除剂，可使黄嘌呤氧化酶及次黄嘌呤氧化酶的活性受到明显抑制，有效清除机体活性氧分子与羟自由基；同时，依达拉奉还可以通过抑制脂质过氧化，降低脑细胞及神经细胞的过氧化程度，从而抑制脑血管内皮细胞损伤与迟发性神经细胞受损，实现对神经细胞的保护作用[20-24]。本研究中对照组患者治疗后hs-CRP、TNF-α、IL-8炎症因子水平及NSE和S100B水平均较治疗前明显降低，NIHSS评分也较治疗前明显降低，生活质量得到了显著改善，提示依达拉奉可能通过降低hs-CRP、TNF-α、IL-8等炎症因子水平，下调NSE和S100B蛋白水平，从而减轻神经细胞损伤，产生神经保护作用。鼠神经生长因子是一种从小鼠颌下腺中提取纯化的小分子蛋白，是最早被发现的神经营养因子，是一种具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的神经细胞生长调节因子[25-26]，目前已被广泛应用于各种疾病的治疗，如糖尿病周围神经病变、急性脊髓损伤、视神经损伤等[27]。本研究中，观察组患者在使用依达拉奉治疗的同时联合采用鼠神经生长因子进行治疗，取得了显著的疗效，各方面治疗效果均优于对照组，进一步验证了：鼠神经生长因子不仅可以降低炎性反应，减弱过氧化反应，减轻神经元损伤，还可以增强神经递质的活性，促进神经元的发育、分化和成熟，加速受损神经纤维和轴索的再生。有研究中对比分析了单纯依达拉奉注射液、单纯鼠神经生长因子以及依达拉奉注射液联合鼠神经生长因子治疗脑出血患者的临床效果，结果发现，采用鼠神经生长因子和依达拉奉联合治疗脑出血的临床效果均明显高于其他两组，可明显改善神经功能缺损情况，提高患者日常生活活动能力，且对患者日后的身体康复具有重要的临床价值[28]，与本研究结果相似。
综上所述，鼠神经生长因子联合依达拉奉治疗脑出血患者效果显著，可明显降低患者炎症因子的水平，改善神经功能，提高患者的生活质量，值得在临床上推广应用。
[参考文献]
[1] 张建勋，任星，文师访，等.依达拉奉对脑出血患者神经功能与生活质量的改善作用[J].江西医药，2016，51（4）：347-349.
[2] 樊淑敏.依达拉奉对急性脑出血患者血清ET、IL-6及神经功能的影响[J].山东医药，2011，51（23）：71-72.
[3] 杨玉玲，木冬妹，高岭燕，等.鼠神经生长因子联合神经节苷酯对婴儿脑损伤后神经功能修复影响的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2016，32（14）：1265-1267.
[4] 李方，王璐，木塔里甫·買合木提，等.鼠神经生长因子对重症脑出血患者的疗效及对炎症因子、氧化应激的影响[J].海南医学院学报，2016，22（9）：889-891.
[5] 冯霞，许叶菁，钟瑾，等.鼠神经生长因子制剂对老年脑出血患者神经功能缺损的疗效分析[J].中华老年心脑血管病杂志，2016，18（1）：51-54.
[6] Siegler JE，Martin-Schild S. Daily National Institutes ofHeahh Stroke Scale examination at stroke centers：whynotdo them？ [J]. Int J Stroke，2015，10（2）：140-142.
[7] Shaw KM，Gallek MJ，Sheppard KG，et al. Ethnic differencesin withdrawal of life support after intracerebralhemorrhage [J]. Hawaii J Med Public Heahh，2015，74（6）：203-209.
[8] 黄文辉.IL-6TNF-α用于高血压脑出血早期预警分级的可行性分析[J].中国实用神经疾病杂志，2016，19（9）：18-19.
[9] 杨蒙，刘晓斌.白细胞介素-8与肿瘤的研究进展[J].中国医药导报，2016，13（26）：33-37，47.
[10] 王竞，杨春春，李凤春，等.白介素6、白介素8与胃癌患者幽门螺杆菌关系研究[J].中国生化药物杂志，2015， 35（5）：143-145，149.
[11] 宋武，李冬阳，袁海川，等.前列腺液中IL-8浓度与前列腺增生组织中bFGF、Bcl-2表达的相关性[J].中华医学杂志，2016，96（2）：104-107.
[12] 张长杰，徐新伟，李洪利，等.吞噬细胞运动蛋白1在IL-8诱导的乳腺癌细胞的侵袭和转移中发挥重要作用[J].中国药理学通报，2016，32（10）：1452-1457.
[13] 唐忠，陈启富，徐岩，等.重型颅脑损伤患者血清S100B和TNF-α变化研究[J].中国现代医生，2016，54（13）：16-19.
[14] 张杜燕，张冰，马丽洁，等.神经元特异性烯醇化酶的浓度变化对新生儿缺氧缺血性脑病的诊断价值研究[J].中国当代医药，2016，23（1）：134-136，140.
[15] 王媛媛，曹建，陈勤，等.依达拉奉对肺泡Ⅱ型上皮细胞NF-κB和IL-6，IL-8表达及凋亡的影响[J].中国医药导报，2014，11（7）：8-11，14.
[16] 李学，马建军，张俊红，等.经鼻给予神经生长因子联合运动训练对APP/PS1转基因小鼠神经保护作用及学习记忆的影响[J].中华物理医学与康复杂志，2016，38（7）：487-491.
[17] Ma K，Yan N，Huang Y，et al. Effects of nerve growth factoron nerve regeneration after corneal nerve damage [J]. Int J Clin Exp Med，2014，7（11）：4584-4589.
[18] 梁傳乐，陈斌，周群玲，等.鼠神经生长因子在治疗重症病毒性脑炎中的效果分析[J].中外医学研究，2016，14（12）：127-129.
[19] 刘晓斌，李民，侯明山，等.神经节苷脂和神经生长因子在大鼠不同严重程度脑损伤治疗中的协同作用[J].中国医药导报，2016，13（24）：45-50.
[20] 杨朝勃，王春，刘成招，等.Nogo受体拮抗剂对神经生长因子表达的影响[J].中国现代医生，2015，53（32）：27-29，34，封3.
[21] 李家立，李平，马洪皓，等.连夏配方颗粒对心肌梗死后大鼠心梗周围区神经生长因子mRNA、酪氨酸激酶受体A mRNA表达的影响[J].环球中医药，2015，8（3）：303-306.
[22] 周邑东，吴宇飞.鼠神经生长因子对急性脑梗死患者神经功能和运动功能的影响[J].现代实用医学，2015，27（3）：318-319.
[23] 冯会芳.鼠神经生长因子治疗缺血性视神经病变的疗效分析[J].中国实用神经疾病杂志，2014，41（24）：107-108.
[24] 陈爱清，陈妙霞.脑出血术后患者早期康复治疗的效果观察[J].现代医院，2015，15（8）：88-89.
[25] 古磊，甄云.超早期经外侧裂入路对基底节区脑出血患者血清髓鞘碱性蛋白及凝血酶的影响分析[J].现代医院，2015，15（4）：80-82.
[26] 赵雪松，樊永平，陈志刚，等.三七总皂苷对脑出血大鼠神经功能及脑含水量的影响[J].世界中医药，2016，11（7）：1311-1314.
[27] 李涛.高敏C反应蛋白水平与脑出血病情严重程度相关性研究[J].中国现代医生，2015，53（28）：72-73，76.
[28] 孟令秋，赵玉军，陈谦，等.神经生长因子治疗脑出血的临床疗效观察[J].中华老年心脑血管病杂志，2013，15（1）：46-48.